類器官芯片

類器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類似來源器官或組織的模擬物，通過取特定器官的干細(xì)胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物，在體外模擬人體器官發(fā)育過程。

類器官芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是一種微流控微生理系統(tǒng)平臺，能夠維持和培養(yǎng)微縮的類器官，模擬其各自的全尺寸對應(yīng)器官的生物學(xué)功能和生物的主要特征，如生物流體流動，機(jī)械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國TissUse GmbH公司致力于建設(shè)"多器官芯片"技術(shù)平臺，是技術(shù)的多器官串聯(lián)芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統(tǒng)）方案的供應(yīng)商。TissUse GmbH公司創(chuàng)始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授是德國柏林工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)系的榮譽(yù)教授，在人體微生理研究領(lǐng)域開創(chuàng)性地提出了多器官芯片系統(tǒng)方案的理論，專注于人體芯片的技術(shù)開發(fā)，并將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為制藥和化妝品行業(yè)的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無意識、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創(chuàng)造性的提出了“類有機(jī)體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業(yè)內(nèi)的CAAT 研討會，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學(xué)、萊比錫大學(xué)和柏林工業(yè)大學(xué)工作了35年，期間發(fā)表了200多篇行業(yè)評審論文和多篇著作。他曾擔(dān)任德國政府多項生物技術(shù)研究計劃的評審員。Uwe Marx教授始終專注于創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺的發(fā)明和實施。免疫毒素、人類單克隆抗體、干細(xì)胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺都是他研發(fā)工作的成果，已獲得 30 項族和數(shù)百項。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國農(nóng)業(yè)和消費(fèi)者安全部動物保護(hù)研究獎（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志文章獎（Best Article Award），2021年獲得美國人道協(xié)會（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎（Russell & Burch Award）。

除學(xué)術(shù)生涯外，Uwe Marx教授還創(chuàng)辦了多家德國生物技術(shù)公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔(dān)任柏林工業(yè)大學(xué)分離出的公司 TissUse 的戰(zhàn)略官，負(fù)責(zé) HUMIMIC® 技術(shù)平臺的商業(yè)化。

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體外人體系統(tǒng)有機(jī)體生物學(xué)的概念在12年前就被提出來，當(dāng)時被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯(lián)芯片Multi-Organ-on-Chip"發(fā)展而來，將多個類器官串聯(lián)起來共培養(yǎng)。

微生理系統(tǒng)MPS成為體外在生物學(xué)上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態(tài)的技術(shù)平臺，因此，微生理系統(tǒng)能夠以的精度為每個患者篩選出個性化治療方案。與此同時，個人類類器官——干細(xì)胞衍生的復(fù)雜三維器官模型，可以在體外擴(kuò)增和自我組織——已經(jīng)證明，只要給人類干細(xì)胞提供相應(yīng)誘導(dǎo)分化及生長環(huán)境，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對應(yīng)器官的一系列獨特的生理狀態(tài)和病理特征。我們現(xiàn)在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發(fā)展成“類有機(jī)體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類有機(jī)體"的概念，即通過體外的自我組裝的過程，模仿個體從卵細(xì)胞到性成熟的發(fā)生過程，培養(yǎng)出的——微小的、無思維、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統(tǒng)（MPS）人體長期類器官培養(yǎng)；（或器官芯片）可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官串?dāng)_和藥物的藥理作用進(jìn)行詳細(xì)的時間研究。MPS努力的一個主要目標(biāo)是概括疾病狀態(tài)并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發(fā)現(xiàn)，使新的藥物靶點的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對藥物干預(yù)進(jìn)行測試。最近的一些出版物表明，在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺。肺等價物和肝臟等價物的疾病模型的進(jìn)一步發(fā)展正在進(jìn)行中。然而，人類全身性疾病的進(jìn)展是通過破壞兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)串?dāng)_。為了模擬這種系統(tǒng)相互作用，一些微生理平臺的目標(biāo)是在不同的培養(yǎng)室中開發(fā)不同類器官的芯片上共培養(yǎng)，通過微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經(jīng)元組織模型長期共培養(yǎng)，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統(tǒng)（MPS）（或器官芯片）是指長期培養(yǎng)人體類器官，可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨理作用進(jìn)行研究。MPS的一個主要目標(biāo)是構(gòu)建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)，新靶點的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對給藥進(jìn)行測試。最近的一些文獻(xiàn)證明表明，科學(xué)界在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進(jìn)一步發(fā)展中。然而，人類全身性疾病的發(fā)生通常是通過兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統(tǒng)性，很多微生理平臺開發(fā)了不同類器官在芯片上的共培養(yǎng)，并且通過微流體通道相互連接。在多器官串聯(lián)芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官、腸道類器官和神經(jīng)元（腦類器官）長期共培養(yǎng)，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。可提供不同類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是通過控制單元來控制微流體環(huán)境中的復(fù)雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應(yīng)和控制；包括仿生機(jī)械學(xué)因素，例如：血液或尿液的流動，空氣在肺中的循環(huán)，膽汁或胰液的流動，血液和淋巴管的剪切應(yīng)力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動運(yùn)動，肌肉收縮等等；包括括神經(jīng)元和心臟組織的電信號。通過電生理配件實現(xiàn)了在體內(nèi)模擬組織特異性機(jī)電-生化信號的必要功能，能夠為肺、骨和軟骨提供擴(kuò)張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號監(jiān)測。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)通過一個自動化設(shè)備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個芯片的兩個微流道連接的培養(yǎng)室中培養(yǎng)兩個不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個微流道中產(chǎn)生生理脈動液體循環(huán)流動。培養(yǎng)室可以靈活地裝載任何類型的器官，包括基于transwell的培養(yǎng)小室。芯片的底部是光學(xué)透明的玻璃，可以實現(xiàn)實時成像。

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC的技術(shù)方案：

多器官串聯(lián)培養(yǎng)，在沒人的情況下測試病人

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)可提供不同類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

為獲取更高相關(guān)與準(zhǔn)確的測試結(jié)果，我們開發(fā)了人體器官模型的自動芯片測試：

配備具有指示相關(guān)性的器官模型的芯片，以能夠在接觸生物體之前檢測其安全性和有效性；

最終為芯片配備患者自身相關(guān)病變器官的亞基，以評估整個個性化治療的效果；

人體生理反應(yīng)往往涉及更多介質(zhì)循環(huán)和不同組織間相互作用，多器官芯片才能全面反映出機(jī)體器官功能的復(fù)雜性、完整性以及功能變化，一個相互作用的系統(tǒng)才能更好的模擬整個系統(tǒng)中器官和組織的不同功能。可提供不同類器官的串聯(lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。把多種不同器官和組織培養(yǎng)在芯片上，然后通過微通道連接起來，集成一個相互作用的系統(tǒng)，從而模擬人體中的不同功能器官的交流通訊和互相作用。

德國TissUse專有的商用MOC技術(shù)支持的器官培養(yǎng)物的數(shù)量范圍從單個器官培養(yǎng)到支持復(fù)雜器官相互作用研究的器官數(shù)量，包括單器官、二器官、三器官和四器官培養(yǎng)的商業(yè)化的平臺。成功的案例包括：肝臟、腸、皮膚、血管系統(tǒng)、神經(jīng)組織、心臟組織、軟骨、胰腺、腎臟、毛囊、肺組織、脂肪組織、腫瘤模型和骨髓以及各自的多器官串聯(lián)組合方案。

德國TissUse公司專注于類器官培養(yǎng)系統(tǒng)研究22年，推出的HUMIMIC類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)，得到FDA和中國食品藥品檢定研究院的推薦，并被多個國際用戶單位認(rèn)可（包括：阿斯利康，拜耳，輝瑞，寶潔，貝爾斯多夫，聯(lián)合利華，GSK，MSD等等），可提供不同類器官的串聯(lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類器官培養(yǎng)無法模擬人體器官相互通訊關(guān)聯(lián)的缺陷，同時也提供相關(guān)的技術(shù)方案和后續(xù)方法試劑支持，屬于國際上少有的“Multi-Organ-Chip" 和“Human-on-a-chip"的方案提供者。相關(guān)方案已被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)、化妝品、食品與營養(yǎng)和消費(fèi)產(chǎn)品等多個領(lǐng)域.

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC系統(tǒng)

一、專業(yè)化的硬件（控制單元）
      主機(jī)（控制單元）是一個臺式設(shè)備，能夠控制類器官培養(yǎng)環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

7寸觸摸顯示器，控制面板可以在整個過程中對每個多器官芯片分別進(jìn)行調(diào)節(jié)，無需外接電腦，軟件操控友好；

可以自主設(shè)置每個器官芯片的培養(yǎng)條件，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

可串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）、3個不同的、4個不同的類器官；

3個連接拓展口，用于連接其他設(shè)備；

同時操控高達(dá)8個Chip3 / Chip3 plus，4個Chip2 /Chip4或這些的組合； 

二、類器官芯片

芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境；

芯片的泵腔內(nèi)的柔性膜通過連接的管道，受到壓力或真空的作用，在微流道之中產(chǎn)生脈動體流；

二聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）的類器官；

三聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)3個不同的類器官；

四聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)4個不同的類器官；

三、服務(wù)方案（細(xì)胞、試劑，誘導(dǎo)方案）

四、器官模型和串聯(lián)培養(yǎng)技術(shù)